Kacheksja jest to spadek masy mięśniowej z lub bez utraty tkanki tłuszczowej, często połączona z anoreksją, stanem zapalnym oraz opornością na insulinę. Jej głównym objawem klinicznym u dorosłych jest ubytek masy ciała, natomiast u dzieci – zahamowanie wzrostu. Należy odróżnić ten stan od objawów głodowania, utraty masy mięśniowej związanej z wiekiem, depresji, zaburzeń wchłaniania oraz nadczynności tarczycy.
Kacheksja jest to spadek masy mięśniowej z lub bez utraty tkanki tłuszczowej, często połączona z anoreksją, stanem zapalnym oraz opornością na insulinę [1]. Jej głównym objawem klinicznym u dorosłych jest ubytek masy ciała, natomiast u dzieci – zahamowanie wzrostu. Należy odróżnić ten stan od objawów głodowania, utraty masy mięśniowej związanej z wiekiem, depresji, zaburzeń wchłaniania oraz nadczynności tarczycy [2]. Ocenia się, że około 80 % chorych na nowotwory cierpi z powodu kacheksji, a u 20 % przyczynia się ona bezpośrednio do śmierci [3,4]. Skłania to licznych badaczy do próby wyjaśnienia patomechanizmu tego stanu, co w efekcie może pozwolić skutecznie go leczyć nie tylko objawowo, ale również przyczynowo.
Częstość występowania kacheksji jest wyraźnie skorelowana z lokalizacją guza. Najczęściej dotyka ona pacjentów z rakiem płuca oraz nowotworami układu pokarmowego. Utrata masy ciała > 2,75 % na miesiąc stanowi niezależny niekorzystny czynnik rokowniczy [5].
Do tej pory uważano, że u osób cierpiących na kacheksję występuje wzrost podstawowej przemiany materii w porównaniu do osób zdrowych, co mogło wyjaśniać spadek masy ciała. Jednak ostatnie badania wskazują na to, że zarówno pacjenci ze stabilną masą ciała (utrata m.c. < 2%) jak i ci z jej utratą > 5% mają podobne podstawowe zapotrzebowanie na energię [6]. Dane te mogłyby sugerować, że hipermetabolizm nie odpowiada za utratę masy ciała w kacheksji. W tym samym badaniu zauważono jednak, że w przypadku podwyższonych wskaźników stanu zapalnego różnice te jednak występują.
W adipocytach osób z kacheksją można zauważyć dwu- a nawet trzykrotny wzrost lipolizy w odpowiedzi na stymulację katecholaminami oraz peptydami natiuretycznymi, który to proces udało się całkowicie zahamować blokując aktywność lipazy hormonozależnej (HSL). U pacjentów z grupy kontrolnej, których zmiana masy ciała nie była związana z chorobą nowotworową, nie zanotowano zwiększonej lipolizy w komórkach tkanki tłuszczowej [1]. Ponadto u osób z kacheksją jest zwiększona ekspresja genu CIDEA, co koreluje z wyższym poziomem wolnych kwasów tłuszczowych. W badaniach in vitro nadekspresja tego genu związana jest z nasileniem oksydacji kwasów tłuszczowych oraz zmniejszeniem oksydacji glukozy, co mogłoby tłumaczyć fakt, iż podawanie glukozy u zdrowych osób hamuje lipolizę, podczas gdy odpowiedź ta jest mniejsza w grupie osób z kacheksją [7].
Utrata masy mięśniowej spowodowana jest zarówno nasileniem degradacji białek jak również zmniejszeniem ich syntezy. Jednym z czynników uważanych za mediatora kacheksji jest PIF czyli czynnik inicjujący proteolizę. Wpływa on na zwiększenie ekspresji czynników regulacyjnych szlaku ubikwityna-proteasom, a tym samym indukuje degradację białek mięśni szkieletowych [8] aktywując PKR (RNA – zależna kinaza białkowa) [9]. W badaniach na myszach inhibitor PKR hamował atrofię mięśni [10]. Nadekspresja genów dla MuRF1 oraz MAFbx, dwóch mięśniowo specyficznych ligandów ubikwityny w modelu mysim również wpływała na wzrost atrofii mięśni [8]. Sugeruje się, że MuRF1 dodatkowo hamuje syntezę białek miofibrylarnych [11].
U pacjentów z rakiem trzustki występuje silna, negatywna korelacja między przeżyciem a poziomem CRP oraz produkcją IL-6 przez monocyty in vitro [12]. W innym badaniu wykazano stopniowy wzrost poziomu IL-6 oraz gwałtowny wzrost około tygodnia przed śmiercią [13]. W wielu nowotworach można zauważyć znaczny wzrost poziomu białek ostrej fazy, co często wiąże się z kacheksją i przyspiesza angiogenezę [14]. Wśród mediatorów zapalnych, których poziom rośnie w kacheksji wymienia się m. in. IL-6, TNF alfa, NO, PGE2, chociaż nie ma konkretnych dowodów na to, że nasilają one ten proces [15]. Ich głównym źródłem jest sam guz [3].
W procesie kacheksji mogą brać udział również komórki immunokompetentne. Limfocyty T CD 4 + ze zmniejszoną ekspresją CD44 mogą wpływać na zmniejszenie atrofii mięśni u pacjentów z kacheksją, co wykazano w badaniach na myszach. Działanie to występuje, nawet jeżeli były one podane już po wystąpieniu tego stanu [16].
Pozytywny wpływ na wzrost apetytu u pacjentów chorych na nowotwór ma grelina. Jest to hormon produkowany przez komórki znajdujące się w dnie żołądka w odpowiedzi na głód. Wydaje się, że może mieć ona znaczenie w leczeniu pacjentów z kacheksją. Jej wysoki poziom u pacjentów z rakiem żołądka łączył się z mniejszą utratą masy ciała [17]. Z tego powodu pozostaje ona przedmiotem licznych badań naukowych. Przeciwstawne działanie do greliny wykazuje melanokortyna. Zastosowanie antagonisty jej receptora spowodowało wzrost masy ciała u zdrowych myszy, a u tych z gruczolakorakiem ograniczył spadek masy ciała [18].
W leczeniu kacheksji podkreśla się również rolę kwasu eikozapentaenowego (EPA), L-karnityny, talidomidu oraz octanu medroksyprogesteronu lub megestrolu. Badania wyraźnie wskazują na to, że najbardziej efektywna jest w tym przypadku terapia wielolekowa [19].
1. Tisdale M J (2010) Cancer cachexia. Current Opinion in Gastroenterology 26: 146–151.
2. Evans WJ, Morley JE, Argiles J, et al. (2008) Cachexia: a new definition. Clin Nutr 27:793-799.
3. Tisdale MJ (2002) Cachexia in cancer patients. Nat Rev Cancer 2: 862 – 871.
4. Laviano A, Meguid MM, Inui A, Muscaritoli M, Rossi-Fanelli F (2005) Therapy inside: Cancer anorexia-cachexia syndrome-when all you can eat is yourself. Nat Clin Parct Oncol 2: 158-165.
5. Tan BHL, Fearon KCH (2008) Cachexia: prevalenceand impast in medicine. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 11: 400-407.
6. Johnson G, Salle A, Lorimier G, et al. (2008) Cancer cachexia: meadured and predicted resting energy expenditure for nutritional Leeds evaluation. Nutr 24: 443-450.
7. Laurencikiene J, Stenson BM, Nordstrom EAA, et al.(2008) Evidence for an important role of CIDEA in human cancer cachexia. Cancer Res 68: 9247-9254.
8. Bodine S. et al. (2001) Identification of ubiquitin ligases required for skeletal muscle atrophy. Science 294: 1704-1708.
9. Eley HL, Tisdale MJ (2007) Skeletal muscle atrophy, a link between depression of protein syntesis and increase in degradation. J Biol Chem 282: 7087-7097.
10. Eley HL, Russell ST, Tisdale MJ (2007) Attenuation of muscle atrophy in a Marine model of cachexia by inhibition of the dsRNA-dependent protein kinase. Br J Cancer 96: 1216-1222.
11. Koyama S, Hata S, Witt CC, et al. (2008) Muscle RING-finger proteine-1 (MuRF1) as a conector of muscle energy metabolismand proteine syntesis. J Mol Biol 376: 1224-1236.
12. Moses AGW, Maingay J, Stangster K, et al. (2009) Pro-inflammatory cytokines release by peripheral blond mononuclear cells from patients with advaned pancreatic cancer: relationship to acute phase response and survival. Oncol Rep 21: 1091-1095.
13. Iwase S, Murakami T, Sato Y, Nakagawa K (2004) Steep elevation of blond interleukin-6 (IL-6) associated only with a late stages of cachexia in cancer patients. Eur Cytokine Netw 15: 312-316.
14. Krzystek-Korpacka Malgorzata; Matusiewicz Malgorzata; Diakowska Dorota; Grabowski Krzysztof; Blachut Katarzyna; Kustrzeba-Wojcicka Irena; Terlecki Grzegorz; Gamian Andrzej Acute-phase response proteins are related to cachexia and accelerated angiogenesis in gastroesophageal cancers. Clinical chemistry and laboratory medicine : CCLM / FESCC 2008;46(3):359-64.
15. Rebeca R, Bracht L, Wileto R, et al. (2008) Production of cachexia mediators by Walker 256 cells from ascitic tumors. Call Biochem Funct 26: 731-738.
16. Wang Z, Zhao C, Moya R, Davies JD, (2008) A novel role for CD 4 T cells in the control of cachexia. J Immunol 181: 4676-4684.
17. Karem M, Feahkose Z, Yilmaz UT, et al. (2008) Adipokines and ghrelin in gastrin cancer cachexia. World J Gastroenterol 21: 3633-3641.
18. Weyermann P, Dallmann R, Magyar M, et al. (2009) Orally aviable selective melanocortin-4 receptor antagonist stimulate food intake and reduce cancer-induce cachexia in mice. PLoS ONE
19. Mantovani G, Maccio A, Maddedu C, et al. (2008) Randomised phase III cilnical trial of five different arms of treatment for patients with cancer cachexia: interim result. Nutr 24: 305-313.
More from Publikacje
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Długoterminowa skuteczność leczenia siatkówczaka
Siatkówczak (retinoblastoma) to jeden z częstszych nowotworów złośliwych u dzieci, najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy. Może występować w postaci dziedzicznej oraz niedziedzicznej, …
Weliparyb z karboplatyną w terapii raka piersi
Generyczne i kliniczne zróżnicowanie raka piersi stanowi wyzwanie w identyfikacji najlepszej opcji terapeutycznej. W lipcowym wydaniu "The New England Journal …
