Skuteczność i efekty uboczne leczenia nowotworów GIST imatinibem (Glivec) – przegląd badań klinicznych.
Wstęp
Guzy podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) należą do nowotworów występujących rzadko. Rozwijają się przeważnie u osób w średnim i starszym wieku z częstością 4-16/1mln osób/rok. W 30-40% przypadków, guzy wykazują charakter złośliwy [1].
Podstawowym sposobem leczenia GIST pierwotnych jest chirurgiczne wyłuszczenie guza z szerokim marginesem wycięcia, wraz z zajętymi okolicznymi tkankami. Pięcioletnie przeżycie sięga w takich przypadkach 35-65% [2]. Przed erą imatinibu w przypadkach nieresekcyjnych lub istnienia przerzutów odległych, rokowania były bardzo złe. Nowotwory GIST oporne są na konwencjonalną chemioterapię [3]. Dane pochodzące z badań klinicznych pokazują, że wskaźnik odpowiedzi na leczenie doksorubicyną wynosi poniżej 5% [4]. Średnie przeżycie pacjentów z chorobą uogólnioną wynosi co najwyżej 20 miesięcy, a dla pacjentów ze wznową miejscową od 9 do 12 miesięcy [3].
Podstawy zastosowania imatinibu w leczeniu GIST
W ponad 90% przypadków GIST, w komórkach nowotworowych można za pomocą badań immunohistochemicznych stwierdzić obecność białka receptorowego CD117 (białka kit), posiadającego aktywność kinazy tyrozynowej. W wyniku mutacji protoonkogenu c-kit dochodzi do nadekspresji białka kit. a co za tym idzie nasilonej aktywacji kinazy tyrozynowej, będącej przyczyną niekontrolowanej proliferacji komórek i oporności na apoptozę [5].
Prowadzone w ostatnich latach badania nad inhibitorami kinaz tyrozynowych doprowadziły do identyfikacji związku STI-571, który okazał się być zarówno selektywnym inhibitorem onkogenu c-abl, odgrywającego rolę w patogenezie przewlekłej białaczki szpikowej, ale także protoonkogenu c-kit, a więc i ekspresji białka kit [6]. Imatinib kompetycyjnie blokuje miejsce wiązania ATP kinaz tyrozynowych (głównie związanych z BCR-ABL, ale także z c-kit i PDGF), co w konsekwencji prowadzi do zahamowania fosforylacji białek, biorących udział w przekazywaniu sygnałów komórkowych. W badaniach eksperymentalnych wykazano, że imatinib hamuje proliferację i prowadzi do apoptozy komórek wykazujących ekspresję białka kit. [7].
Podstawowe kryteria kwalifikacji chorych do leczenia imatinibem obejmują [8]:
– rozpoznanie histopatologiczne GIST
– dodatni wynik badania immunohistochemicznego w kierunku antygenu CD117
– nieoperacyjne nawroty GIST po leczeniu chirurgicznym (mnogie przerzuty) lub nieoperacyjne wznowy miejscowe
Badania kliniczne nad skutecznością imatinibu w leczeniu GIST
Wczesne wyniki wszystkich badań klinicznych dotyczących zastosowania imatibibu w leczeniu guzów GIST wykazały wysoki odsetek odpowiedzi całkowitej oraz poprawę jakości życia, natomiast badań III fazy sugerują zwiększenie okresów przeżyć wolnych od progresji (PFS) oraz przeżyć całkowitych (OS).
W badaniach klinicznych, w których czas obserwacji wynosił co najmniej 9-13 miesięcy stwierdzono, że zastosowanie imatinibu wiąże się z uzyskaniem remisji całkowitej w 4%-5% przypadków, częściowej remisji (zmniejszenie rozmiaru guza o co najmniej 50%) w 47%-67%, stabilizację choroby u 18%-32% pacjentów z GIST CD117(+) [8,9,10,11,12].
Wraz z wydłużeniem okresu obserwacji zwiększa się jednak odsetek chorych, u których dochodzi do progresji – średnio o 10% rocznie [6].
Standardowa dawka w leczeniu guzów GIST wynosi 400 mg dziennie. Ostateczne wyniki randomizowanego badania II fazy (porównanie zastosowania imatinibu w dawce 400 mg/d vs 600 mg/d) oraz wyniki badań National Cancer Institute-Intergroup S0033 i europejsko-australijskich randomizowanych badań III fazy (porównanie zastosowania imatinibu w dawce 400 mg/d vs 800 mg/d) nie wykazały różnic w zakresie czasu do uzyskania indukcji odpowiedzi ani okresu przeżyć całkowitych [8,11,12]. Jednakże należy wspomnieć, że dane pochodzące z ostatniego badania pokazują znaczące statystycznie znamienne wydłużenie okresu wolnego od progresji (PFS) w przypadku wyższej dawki imatinibu, przy dobrej tolerancji leczenia [11].
W przypadku progresji choroby wskazane jest zwiększenie dawki do 600 mg/d (2 razy dziennie po 300 mg), a następnie w razie konieczności do 800 mg/d (2 razy dziennie po 400 mg) [6].
Ostatnio opublikowano wyniki trwającego rok francuskiego badania III fazy, dotyczącego ciągłego vs przerywanego leczenia imatinibem. Stwierdzono, że w ciągu 3 miesięcy od zaprzestania pobierania imatinibu dochodzi do częstej i gwałtownej progresji choroby. Dlatego też zaleca się ciągłe przyjmowanie imatinibu w leczeniu GIST. Dodatkowo dostarczono dowodów na zasadność kontynuacji leczenia imatinibem u pacjentów z całkowitą lub częściową remisją, po radykalnym wycięciu choroby resztkowej [13].
Działania niepożądane leczenia imatinibem
Leczenie imatinibem wydaje się ogólnie bezpieczne i dobrze tolerowane, aczkolwiek w badaniach u 99% pacjentów stwierdzono łagodne do umiarkowanych objawy uboczne [13].
Do najczęściej obserwowanych objawów ubocznych należą [9]:
– niedokrwistość (88%)
– obrzęki (głównie oczodołów) (67%)
– osłabienie (60%)
– nudności (44%)
– granulocytopenia (32%)
– kurcze mięśniowe (27%)
– wysypka skórna (24%)
Część z powyższych objawów ustępuje samoistnie, w niektórych przypadkach konieczne jest przerwanie leczenia (ciężka niedokrwistość wymagająca przetoczeń). Zdarza się to jednak w zaledwie 2% przypadków. Powikłania śmiertelne występują w 0,5-2%, głównie z powodu toksycznego uszkodzenia wątroby, posocznicy neutropenicznej a także krwotoków z martwiczych mas guza [6].
Jeżeli chodzi o wielkość dawki, nie stwierdzono znaczących różnic dotyczących objawów ubocznych w przypadku dawki 400 mg/d vs 600 mg/d (amerykańskie badanie randomizowane II fazy), aczkolwiek częstość biegunek, kurczy mięśniowych, bólu głowy oraz obrzęku oczodołów była nieco większa w grupie pacjentów stosujących wyższą dawkę leku [8]. W dwóch randomizowanych badaniach III fazy, przy zastosowaniu dawki 800 mg/d stwierdzono zwiększony odsetek ciężkiej niedokrwistości (3-4 stopnia wg WHO). W tych przypadkach oraz przy neutropenii należy rozważyć zastosowanie hematopoetycznych czynników wzrostu (erytropoetyna, GCS-F) [14].
Oporność na imatinib
Za rozwój oporności guzów GIST na imatinib odpowiada szereg mechanizmów patofizjologicznych. Przedwstępne wyniki badań u pacjentów z wczesną i późną opornością na imatinib sugerują istnienie czterech głównych mechanizmów oporności (15):
(1) nowa mutacja punktowa genu kit lub PDGRFA, z koekspresją mutacji przed leczeniem imatinibem – w rezultacie zwiększona fosforylacja kit lub PDGFRA
(2) amplifikacja genu kit z nadekspresją białka kit
(3) aktywacja alternatywnego białka o aktywności receptora kinazy tyrozynowej z utratą ekspresji białka kit
(4) aktywacja kit lub PDGFRA poza tzw. gorącym punktem (hot spot) regionu domeny zewnątrzkomórkowej znajdującej się w pobliżu błony komórkowej
Inny potencjalny mechanizm oporności może być związany z aktywnością wewnątrz- i zewnątrzkomórkowego transportu imatinibu [16].
Podsumowanie
Zastosowanie imatinibu przyniosło przełom w leczeniu nieoperacyjnych i przerzutowych przypadków GIST, w których dotychczas rokowanie było bardzo złe. Konieczne są dalsze badania, które pozwolą uzyskać więcej danych na temat profilu bezpieczeństwa leku, określenia minimalnej skutecznej dawki oraz poruszających kwestię oporności.
1. Głuszek S, Karcz Wł, Matykiewicz J i wsp: Gastrointestinal stromal tumors. Gastroenterologia Polska Volume 11, Issue 1, 2004, Pages 17-21
2. Benjamin RS. Blanke CD, Blay JY et al: Management of Gastrointestinal Stromal Tumors in the Imatinib Era: Selected Case Studies. Oncologist 2006;11;9-20
3. DeMatteo RP, Lewis JJ, Leung D et al.: Two hundred gastrointestinal stromal tumors: recurrence patterns and prognostic factors for survival. Ann Surg 2000;231:51-8.
4. Goss GA, Merriam P, Manola J et al: Clinical and pathological characteristics of gastrointestinal stromal tumors (GIST). Prog Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:599a
5. Eisenberg BL, Judson I: Surgery and Imatinib in the Management of GIST: Emerging Approaches to Adjuvant and Neoadjuvant Therapy. Annals of Surgical Oncology 2004, 11(5):465-475
6. Ruka W, Rutkowski P, Nowecki Z I wsp: Imatinib mesilate – inhibitor kinazy tyrozynowej w leczeniu nowotworów zrębu przewodu pokarmowego –gastrointestinal stromal tumors (GIST) Współczesna Onkologia (2002) vol. 6; 9: 562 ––569
7. Heinrich MC, Griffith DJ, Druker BJ et al. Inhibition of c-kit receptor tyrosine kinase activity by STI 571, a selective tyrosine kinase inhibitor. Blood 2000;96:925-32.
8. Demetri GD, Mehren M, Blanke C at al: Efficacy and safety of imatinib mesylate in advanced gastrointestinal stromal tumors. N Engl J Med. 2002, Vol. 347, No. 7: 472-480
9. van Oosterom AT, Judson I, Verweij J et al. Safety and efficacy of imatinib (STI571) in metastatic gastrointestinal stromal tumours: a phase I study. Lancet 2001;358:1421–1423.
10. Verweij J, van Oosterom A, Blay JY et al. Imatinib mesylate (STI-571 Glivec(R), Gleevec) is an active agent for gastrointestinal stromal tumours, but does not yield responses in other soft-tissue sarcomas that are unselected for a molecular target. Results from an EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group phase II study. Eur J Cancer 2003;39:2006–2011.
11. Verweij J, Casali PG, Zalcberg J et al. Progression-free survival in gastrointestinal stromal tumours with high-dose imatinib: randomised trial. Lancet 2004;364:1127–1134.
12. Rankin C, Von Mehren M, Blanke C, et al. Phase III dose-randomized study of imatinib mesylate (STI571) for GIST: Intergroup S0033 early results. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815.
13. Blay J-Y, Berthaud P, Perol D, et al. Continuous vs intermittent imatinib treatment in advanced GIST after one year: a prospective randomized phase III trial of the French Sarcoma Group. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:815.
14. Duffaud F, Lecesne A, Ray-Coquard I, et al. Erythropoietin for anemia treatment of patients with GIST receiving imatinib. Proc Am Soc Clin Oncol 2004;23:825
15. Fletcher JA, Corless CL, Dimitrijevic S, et al. Mechanisms of resistance to imatinib mesylate in advanced gastrointestinal tumor. Proc Am Soc Clin Oncol 2003;22:815
16. Thomas J, Wang L, Clark RE, Pirmohamed M. Active transport of imatinib into and out of cells: implications for drug resistance. Blood 2004;104:3739–45.
More from Publikacje
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Długoterminowa skuteczność leczenia siatkówczaka
Siatkówczak (retinoblastoma) to jeden z częstszych nowotworów złośliwych u dzieci, najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy. Może występować w postaci dziedzicznej oraz niedziedzicznej, …
Weliparyb z karboplatyną w terapii raka piersi
Generyczne i kliniczne zróżnicowanie raka piersi stanowi wyzwanie w identyfikacji najlepszej opcji terapeutycznej. W lipcowym wydaniu "The New England Journal …
