GIST a inhibitory kinaz tyrozynowych
GIST (Gastrointestinal Stromal Tumors ) są nowotworami jamy brzusznej, wywodzącymi się z komórek śródmiąższowych Cajala [4]. Jeszcze do niedawna diagnoza guza stromalnego była jednoznaczna z chorobą o złym rokowaniu [6]. Ze względu na brak wrażliwości na chemioterapię i radioterapię, postępowanie obejmowało resekcję zmiany [1].
Przełom w leczeniu GIST nastał po wprowadzeniu inhibitora kinaz tyrozynowych – imatinibu, co pozwoliło na celowaną terapię molekularną.
W patogenezie guzów stromalnych istotną rolę ogrywa mutacja genu kit (CD117) [4,6], która występuje w 90 % guzów. [1]
Zaburzenia w genomie to mutacje typu zmiany ramki odczytu, mutacje punktowe, duplikacje bądź insercje [4]. Wspólnym dla GIST niezależnie od jego lokalizacji jest mutacja eksonu 11, natomiast dla typu jelitowego charakterystyczna jest mutacja eksonu 9 [4].
Na tegorocznym kongresie ASCO przedstawiono doniesienia potwierdzające efektywność stosowania Imatinibu (Gleeveck) w wydłużeniu czasu do wystąpienia wznowy.
Pierwotnie imatinib zaczęto stosować w przypadkach nieoperacyjnych lub wznowach guza [1]. Obecnie możliwość terapii po resekcji znacząco ogranicza ryzyka wznowy.
Prezentowane badanie przeprowadzono na grupie 644 osób z rozpoznanym GIST, z obecną nadekspresją genu kit [1]. Pacjenci z grupy placebo, po rozpoznaniu wznowy, otrzymywali imatinib.
Różnica w czasie pojawienia się wznowy w grupie badanej była tak duża, że zdecydowano się na zakończenie badania oraz włączenie leku także grupie przyjmującej placebo. Po roku terapii 97% pacjentów otrzymujących Imatinib nie miało wznowy (vs 83% w grupie placebo ( 83 %) [1,3]
Lepszą odpowiedź na leczenie zaobserwowano w przypadkach guzów o średnicy ponad 10 cm [1]. Nie wykazano różnicy w efektach w zależności od dawki ( 400 mg lub 600 mg) [1, 2] . Natomiast pojawiły się doniesienia o zalecanej dawce 400 mg/ dzień w przypadku mutacji eksonu 11 oraz 600 mg/dzień przy mutacji w eksonie 9 [6].
400 mg imatinibu dziennie przez rok jest dawka bezpieczną i dobrze tolerowaną, efektywnie pozwala na opóźnienie wznowy guza stromalnego. W dalszym ciągu jest rozważana kwestia momentu włączenia terapii – zaraz po resekcji czy przy wznowie [1]. Drugie pytanie to czas trwania terapii; w badaniach przedstawionych w trakcie konferencji był to okres 1 roku [1], podczas gdy producent leku podaje efekty po terapii trwającej średnio 36 tygodni [2]. Badania francuskie podają czas terapii do momentu całkowitej regresji zmiany.
Dużym problemem jest możliwość rozwoju oporności na lek, bądź pierwotna niewrażliwość związana z innym typem mutacji (10-14% przypadków [1,5]) oraz z postacią pozajelitową [1,4].
Alternatywą może być zastosowanie innego inhibitora kinaz – sunitinibu. Lek ten został zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych na początku 2006 roku do leczenia raka nerki i GIST nie poddającego się leczeniu imatinibem.
Sunitinib odpowiedzialny jest za hamowanie PDGFR, KIT, fms-like kinazy tyrozynowej 3 oraz VEGFR. Kinazy będące jego punktem uchwytu są odpowiedzialne w sposób pośredni lub bezpośredni za wzrost i procesy angiogenezy w guzie [6].
Analiza zaprezentowana w połowie 2006 roku wykazała 67% redukcję ryzyka wystąpienia wznowy, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [5]. Po 6 miesiącach śmiertelność w grupie otrzymującej sumatinib wynosiła 13. 4 % w porównaniu z 26. 3% w grupie początkowo otrzymującej placebo. Podobnie jak w przypadku badania imatinibu, pacjentom z grupy placebo zaproponowano lek.
W trakcie badań są inne leki celowane w GIST – nilotinib czy IPI450 [5], a wyników należy spodziewać się w niedalekiej przyszłości.
1.materiały z http://www.asco.org/portal/site/ASCO
2.materiały nt Gleeveck ze strony http://www.fda.gov
3. Imatinib (Gleevec) Reduces Cancer Recurrence in Patients with Surgically Removed GIST, w : www.cancer.gov/clinicaltrials
4. Takeshi , Takaaki , Shinji , Atsuki , Tamotsu , Koichi , Shuji , Nobutsune , Yoshito , Ryuji and Teiji , ‘Primary omental gastrointestinal stromal tumor (GIST)’ w : http://www.wjso.com
5. Doc. dr hab. n. med. Włodzimierz Ruka, Dr n. med. Piotr Rutkowski, Mięsaki tkanek miękkich i kości, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) – doniesienia po konferencji ASCO, lekarzonkolog.pl
6. Gridelli C, Maione P, Del Gaizo F, Colantuoni G, Guerriero C, Ferrara C, Nicolella D, Comunale D, De Vita A, Rossi A ‘,
‘Sorafenib and sunitinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer.’, Oncologist. 2007 Feb;12(2):191-200.
7. Sunitinib Effective Against GIST After Imatinib Fails w: www.cancer.gov/clinicaltrials
8. Goodman VL, Rock EP, Dagher R, Ramchandani RP, Abraham S, Gobburu JV, Booth BP, Verbois SL, Morse DE, Liang CY, Chidambaram N, Jiang JX, Tang S, Mahjoob K, Justice R, Pazdur R. Approval summary: sunitinib for the treatment of imatinib refractory or intolerant gastrointestinal stromal tumors and advanced renal cell carcinoma., Clin Cancer Res. 2007 Mar 1;13(5):1367-73.
More from Publikacje
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Długoterminowa skuteczność leczenia siatkówczaka
Siatkówczak (retinoblastoma) to jeden z częstszych nowotworów złośliwych u dzieci, najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy. Może występować w postaci dziedzicznej oraz niedziedzicznej, …
Weliparyb z karboplatyną w terapii raka piersi
Generyczne i kliniczne zróżnicowanie raka piersi stanowi wyzwanie w identyfikacji najlepszej opcji terapeutycznej. W lipcowym wydaniu "The New England Journal …
