Część 2 – Postępowanie w przypadku zaawansowanej choroby nowotworowej, choroby przerzutowej, badania kontrolne po zakończeniu leczenia
Leczenie raka inwazyjnego:
„Chemioradioterapia z kapecytabiną była dobrze tolerowana przez pacjentów i dała podobne wyniki leczenia jak stosowanie ciągłego wlewu 5-FU i RT”
Dla pacjentów ze zmianą T1 lub T2 nie kwalifikującą się do miejscowej resekcji, zaleca się wykonanie resekcji radykalnej. Dla zmian w obrębie górnej bądź środkowej części odbytnicy resekcja niska przednia jest leczeniem z wyboru. Dla zmian w dolnej części odbytnicy wymagana jest resekcja brzuszno-kroczowa amputacja odbytnicy lub zespolenie okrężniczo-odbytnicze. W celu zmniejszenia ryzyka wznów miejscowych, pacjenci powinni zostać poddani zabiegowi całkowitego usunięcia mezorektum, włącznie z usunięciem krezki położonej dystalnie w stosunku do guza. [10]
Zmiany T1 i T2 bez przerzutów do węzłów operowane są z dostępu przezbrzusznego lub przezodbytniczego [poziom wiarygodności danych dla zmian T2- 2B]. Dla tych zmian nie zaleca się terapii adiuwantowej. Pacjenci ze zmianą T3 i czystymi węzłami chłonnymi ocenionymi w badaniu histopatologicznym [pT3, N0, M0] lub zajętymi węzłami chłonnymi [pT1-3, N1-2] powinni otrzymać chemioterpię adiuwantową z 5- fluorouracylem z/ lub bez leukoworyny lub FOLFOX [dane kategorii 2B] lub CapeOX lub kapecytabinę [dane kategorii 2B], a następnie chemioradioterpię przy użyciu 5-fluorouracylu [w ciągłym wlewie lub wlewie typu bolus] i RT, razem z leukoworyną/RT lub kapecytabiną/RT [dane kategorii 2B], następnie 5-fluorouracyl z/ lub bez leukoworyny lub FOLFOX [5-FU iv/ leukoworyna/oxaliplatyna] lub CapeOX lub kapecytabina [dane kategorii 2B].
Wskazania co do zastosowania FOLFOX lub kapecytabiny są ekstrapolowane z tych dotyczących raka jelita grubego. Badania kliniczne dotyczące ich zastosowania w przypadku raka odbytnicy są w toku. Brak też randomizowanych danych z fazy III badań klinicznych dla kapecytabiny/RT. W badaniu Intergroup 0114 wszyscy pacjenci otrzymali 6 cykli pooperacyjnej chemioterpii z jednoczesną radioterpią [3 lub 4 cykle]. Po 4 latach obserwacji nie zauważono istotnej różnicy pomiędzy 3 różnymi schematami terapii 5-FU pod względem przeżycia całkowitego. Dodatkowo badanie Mayo/NCCTG 86-47-51 pokazało, że zastosowanie 5-FU iv w trakcie radioterapii miednicy było bardziej skuteczne niż zastosowanie 5-FU we wlewie typu bolus.[12] Panel ekspertów zaleca stosowanie 5-FU w ciągłym wlewie wraz z RT lub też 5-FU we wlewie typu bolus wraz z RT.
Terapia przedoperacyjna zmniejsza objętość zmiany pierwotnej, a tym samym sprzyja operacji oszczędzającej zwieracze.[13,14] Wykazano, że oparta na 5-FU chemioradioterapia zwiększa szanse na zachowanie zwieraczy i umożliwia całkowitą remisję u pacjentów z rakiem odbytnicy. Faza III badania EORTC 22921 oceniła skuteczność chemioterapii dołączonej do przedoperacyjnej RT, a także stosowanie pooperacyjnej chemioterapii w poprawie przeżycia zależnego od nowotworu w stopniu zaawansowania T3-T4 zakwalifikowanym do operacji.[15] Dodatek 5-FU i Leukoworyny do przedoperacyjnej RT wpływa na istotne zmniejszenie objętości guza, ocenę wg pTN, a także ilość nacieków na naczynia krwionośne, limfatyczne oraz elementy nerwowe. Faza I-II badania wykazała bezpieczeństwo i skuteczność jednoczesnego stosowania RT i kapecytabiny w miejscowo zaawansowanym raku odbytnicy.[16-18]
Chemioradioterapia z kapecytabiną była dobrze tolerowana przez pacjentów i dała podobne wyniki leczenia jak stosowanie ciągłego wlewu 5-FU i RT.
Pacjenci z operacyjną zmianą T3, N0 lub każde T, N1-2 powinni być leczeni przedoperacyjną terapią skojarzoną lub resekcją przezbrzuszną. Przedoperacyjna terapia 5-FU w ciągłym wlewie/RT jest preferowaną opcją leczenia [poziom wiarygodności danych kategoria 1 dla chorych z zajętymi węzłami chłonnymi].
„Pooperacyjna terapia jest zalecana u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przedooperacyjną chemioterapię, bez względu na wynik badania patologicznego. Panel ekspertów sugeruje stosowanie jednoczesnej chemioradioterapii i chemioterapii jako adiuwantowych form leczenia.”
Alternatywnym schematem jest 5-FU we wlewie typu bolus z leukoworyną/RT lub kapecytabina/RT [Kategoria 2B]. Pacjenci, którzy otrzymali przedoperacyjną radioterpię powinni otrzymać pooperacyjną chemioterpię adiuwatową 5-FU z lub bez leukoworyny [Kategoria 1 dla zmian T3, N0 lub każde T, N1-N2] lub 5-FU iv/leukoworyna/ oxaliplatyna [FOLFOX, Kategoria 2B] lub CapeOX lub kapecytabina [Kategoria 2B]. Pacjenci z T4 i/lub zmianą nieoperacyjną powinni być leczeni wg schematu: 5-FU w ciągłym wlewie/RT lub 5-FU we wlewie typu bolus z leukoworyną/RT lub kapecytabina/RT [Kategoria 2B]. Jeśli to możliwe, resekcja powinna być poprzedzona przedoperacyjną chemioterapią.
W celu zmniejszenia ryzyka nawrotów miejscowych terapia adiuwantowa jest zalecana u pacjentów z rakiem odbytnicy po miejscowym wycięciu guza.[19] Pooperacyjna terapia jest zalecana u wszystkich pacjentów, którzy otrzymali przedooperacyjną chemioterapię, bez względu na wynik badania patologicznego. Panel ekspertów sugeruje stosowanie jednoczesnej chemioradioterapii i chemioterapii jako adiuwantowych form leczenia.
Leczenie zaawansowanej choroby przerzutowej:
Pacjenci w stopniu IV [każde T, każde N, M1] ze zdiagnozowanymi operacyjnymi przerzutami powinni zostać poddani zabiegowi synchronicznego bądź sekwencyjnego usunięcia zmian. Alternatywnie mogą oni być leczeni 5-FU w ciągłym wlewie wraz z RT lub kapecytabiną/RT [Kategoria 2B] lub terapią skojarzoną [FOLFOX lub FOLFR z/ lub bez bewacizumabu] przed zabiegiem operacyjym.
Pacjenci z przerzutami ocenionymi jako nieoperacyjne są leczeni w zależności od tego, jakiego objawy prezentują. Właściwe leczenie musi być zindywidualiizowane dla objawowych pacjentów i może obejmować chemioterapię lub terapię skojarzoną tj. 5-FU/RT lub kapecytabina/RT [Kategoria 2B], resekcję zajętego segmentu odbytnicy z pierwotnym zespoleniem i wyłonieniem proksymalnej stomii, lub jedynie wyłonienie stomii z napromienianiem guza. Innymi możliwościami są endoskopowe udrożnienie przy pomocy stentu, lub udrożnienie przy pomocy lasera/elektrokoagulacji.
Badania kontrolne po zakończeniu leczenia:
Schemat badań kontrolnych niezbędnych po zakończonym leczeniu powinien być dostosowany do możliwości wykrycia wczesnego i potencjalnie wyleczalnego nawrotu nowotworu. Wytyczne co do monitorowania pacjentów pokrywają się z tymi dla raka jelita grubego.
U chorych w II lub III stopniu zaawansowania klinicznego raka jelita grubego zaleca się: badanie podmiotowe i przedmiotowe co 3-6 miesięcy przez 2 lata, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata. Oznaczanie stężenia CEA w surowicy co 3-6 miesięcy przez 2 lata po operacji, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3 lata, jeśli pacjent zostanie zakwalifikowany do leczenia operacyjnego z zamiarem wyleczenia. U wszystkich chorych powinno się wykonać kolonoskopię przed operacją lub w okresie okołooperacyjnym, w celu udokumentowania, że poza zmianą nowotworową jelito grube jest wolne od polipów i innych ognisk nowotworu. Następnie kontrolną kolonoskopię powinno się wykonać w ciągu roku od operacji, następnie badanie powinno być powtórzone po 3 latach i jeśli wynik był negatywny – kolejno co 5 lat. Jeśli zaś wynik pierwszej kolonoskopii był nieprawidłowy, schemat kolejnych kolonoskopii powinien być następujacy: rok- jeśli wynik negatywny: 3 lata – kolejne co 5 lat.
Tomografia komputerowa klatki piersiowej, brzucha i miednicy zalecana jest co roku przez 3 kolejne lata u pacjentów z chorobą w stopniu III, o wysokim ryzku nawrotu. Podobne postępowanie należy rozważyć u pacjentów wysokiego ryzyka, z chorobą w stopniu II. PET jako badanie rutynowe nie jest zalecane.
„Pacjenci, u których podejrzewa się nawrót choroby na podstawie rosnących poziomów CEA albo też wykazania obecności przerzutów za pomocą TK lub MRI i/lub biopsji, powinni mieć wykonane badanie emisyjnej tomografii pozytronowej „
Podobne zalecenia dotyczą pacjentów z chorobą w stopniu IV, którzy poddani byli zabiegowi operacyjnemu z intencją wyleczenia i następującej po nim terapii adiuwantowej, z zaznaczeniem, że powyższe badania będą wykonywane częściej. Szczególnie TK klatki piersiowej, brzucha i miednicy powinna być zlecana co 3-6 miesięcy przez pierwsze 2 lata, a następnie co 6-12 miesięcy przez kolejne 3 lata. Oznaczanie stężenia CEA w surowicy co 3 miesiące przez 2 lata po terapii adiuwantowej, a następnie co 6 miesięcy przez kolejne 3-5 lat.
Pacjenci, u których podejrzewa się nawrót choroby na podstawie rosnących poziomów CEA albo też wykazania obecności przerzutów za pomocą TK lub MRI i/lub biopsji, powinni mieć wykonane badanie emisyjnej tomografii pozytronowej [PET]. Szczególnie jeśli rozważa się wykonanie zabiegu operacyjnego. Izolowaną wznowę miejscową leczy się za pomocą przedoperacyjnej chemoradioterapii z 5-FU iv, a następnie resekcję. Wybór rodzaju leczenia dla pacjentów ze zmianą nieoperacyjną lub zmianami mnogimi zależy od stanu jaki prezentują. Dla tych z dobrym stanem ogólnym zaleca się chemioterapię. Jeśli pacjent jest w złym stanie ogólnym powinno się zastosować jedynie leczenie objawowe.
Chemioterapia choroby przerzutowej bądź wznowy miejscowej nie różni się znacznie od tej zalecanej dla raka jelita grubego. W przypadku pacjentów w dobrym stanie ogólnym, dobrze tolerujących intesywną chemioterapię, leczeniem z wyboru jest schemat FOLFOX lub FOLFIRI lub CapeOX w połaczeniu z bewacizumabem. [20,21] 5-FU/leukoworyna z bewacizumabem 22-24, CapOX z bewacizumabem [Kategoria 2B], FOLFIRI/cetuximab, irynotekan/cetuximab [Kategoria 2B]. [28,29] Jeśli wznowa nastąpiła po zastosowaniu schematu zawierającego bewacizumab w I rzucie, na podstawie aktualnych danych nie zaleca się stosowania bewacizumabu w chemioterapii II lub III rzutu. Użycie bewacizumabu zwiększa ryzyko wystąpienia udaru, szczególnie u starszych pacjentów, a także krwawienia. Ponieważ cotygodniowe stoswanie schematu 5-FU w bolusie/leukoworyna/irynotekan może działać toksycznie na przewód pokarmowy, pacjenci powinni być dokładnie monitorowani, szczególnie podczas pierwszych 60 dni terapii.[30]
Zalecana terapia II rzutu obejmuje FOLFOX, FOLFRI, CapeOX, irynotekan w monoterapii,[31] lub w połączeniu z cetuximabem.[32] Cetuximab jest rekomendowany w kombinacji z irynotekanem dla pacjentów opornych na chemioterpię opartą na irynotekanie. Irynotekan nie powinien być stosowany u pacjentów z zespołem Gilberta lub podwyższonym poziomem bilirubiny w surowicy krwi. Panitumumab może być użyty zamiennie z cetuximabem wszędzie tam, gdzie cetuximab jest stosowany w monoterapii.
Pacjentom, którzy nie tolerują intensywnej chemioterapii, powinno się zaproponować kapecytabinę z lub bez bewacizumabu [Kategoria 2B],[33] lub 5-FU iv/leukoworynę z lub bez bewacizumabu [34,35] lub dluższą terapię 5-FU z lub bez leukoworyny. [36]
10. Guillem JG, Cohen AM. Current issues in colorectal cancer surgery. Semin Oncol 1999;26:505-513.
11. Tepper JE, O’Connell MJ, Petroni GR et al. Adjuvant postoperative fluorouracil-modulated chemotherapy combined with pelvic radiation therapy for rectal cancer: Initial results of intergroup 0114. J Clin Oncol 1997;15:2030-2039.
12. O’Connell MJ, Martenson JA, Wieand HS, et al. Improving adjuvant therapy for rectal cancer by combining protracted-infusion fluorouracil with radiation therapy after curative surgery. N Engl J Med. 1994;331(8):502-507.
13. Wagman R, Minsky BD, Cohen AM et al. Sphincter preservation with pre-operative radiation therapy (RT) and coloanal anastomoses: Long term follow up. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;42:51-57.
14. Sauer R, Becker H, Hohenberger W, et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med. 2004;351(17):1731-1740.
15. Bosset J-F, Calais, G, et al. Does the addition of chemotherapy (CT) to preoperative radiotherapy (preopRT) increase the pathological response in patients with resected rectal cancer : Report of the 22921 EORTC phase III trial. Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004;22(14S): 3504.
16. Dunst J, Reese T, Sutter T, et al. Phase I trial evaluating the concurrent combination of radiotherapy and capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol.2002;20(19):3983-3991.
17. Dunst J, Reese T, Debus J, et al. Phase-II-study of preoperative chemoradiation with capecitabine in rectal cancer. J Clin Oncol (Meeting Abstracts).2004;22(14_suppl):3559.
18. Shi GG, etal,. Phase II study of capecitabine and radiotherapy (RT) plus concomitant boost in patients (pts) with locally advanced rectal cancer (LARC). Journal of Clinical Oncology, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meeting Edition). 2004;22(14S):3775.
19. Minsky BD, Cohen AM, Enker WE et al. Sphincter preservation in rectal cancer by local excision and post-operative radiation therapy. Cancer 1991;67:908-914.
20. de Gramont A, Figer A, Seymour M et al. Leucovorin and fluorouracil with or without oxaliplatin as first-line treatment in advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 2000;18:2938-2947.
21. Giantonio BJ, Catalano PJ, Meropol NJ, Mitchell EP, Schwartz MA, Alberts SR, O’Dwyer PJ, Benson AB. High-dose bevacizumab in combination with FOLFOX4 improves survival in patients with previously treated advanced colorectal cancer: Results from the
Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) study E3200. Gastrointestinal Cancers Symposium. 2005:Abstract 169a.
22. Hurwitz HI, Fehrenbacher L, Hainsworth JD, et al. Bevacizumab in combination with fluorouracil and leucovorin: an active regimen for first-line metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. May 20, 2005 2005;23(15):3502-3508.
23. Kabbinavar FF, Schulz J, McCleod M, et al. Addition of bevacizumab to bolus fluorouracil and leucovorin in first-line metastatic colorectal cancer: results of a randomized phase II trial. J Clin Oncol. June 1, 2005 2005;23(16):3697-3705.
24. Kabbinavar FF, Hambleton J, Mass RD, Hurwitz HI, Bergsland E, Sarkar S. Combined analysis of efficacy: the addition of bevacizumab to fluorouracil/leucovorin improves survival for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. June 1, 2005 2005;23(16):3706-3712.
25. Saltz LB, Cox JV, Blanke C et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2000;343:905-914.
26. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;350(23):2335-2342.
27. Hedrick E, Hurwitz H, Sarkar S et al. Post-progression therapy (PPT) effect on survival in AVF2107, a phase III trial of bevacizumab in first-line treatment of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2004 ASCO Annual Meeting Proceedings (Post-Meetin Edition). 2004;22(14S):3517.
28. Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al. XELOX (Capecitabine Plus Oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2004;22(11):2084-2091.
29. H. S. Hochster LW, L. Hart, R. K. Ramanathan, J. Hainsworth, G. Jirau-Lucca, A. Shpilsky, S. Griffing, R. Mass, D. Emanuel. Safety and efficacy of bevacizumab (Bev) when added to oxaliplatin/fluoropyrimidine (O/F) regimens as first-line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC): TREE 1 & 2 Studies. Annual ASCO Meeting. 2005;Abstract 3515.
30. Rothenberg ML, Meropol NJ, Poplin PA et al. Mortality associated with irinotecan plus bolus fluouracil/leucovorin: summary finding of an independent panel. J Clin Oncol 2001;19:3801-3807.
31. Fuchs CS, Moore MR, Harker G, Villa L, Rinaldi D, Hecht JR. Phase III comparison of two irinotecan dosing regimens in secondline therapy of metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol. 2003;21(5):807-814.
32. Cunningham D, Humblet Y, Siena S et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2004;351:337-345.
33. VanCutsem E, Twelves C, Cassidy J et al. Oral capecitabine compared with intravenous fluorouracil plus leucovorin in patients with metastatic colorectal cancer: results of a large phase III study. J Clin Oncol 2001;19:4097-4106.
34. Buroker TR, O’Connell MJ, Wieand HS et al. Randomized comparison of two schedules of fluorouracil and leucovorin in the treatment of advanced colorectal cancer. J Clin Oncol 1994;12:14- 20.
35. DeGramont A, Bosset C, Milan C et al. Randomized trial comparing monthly low dose leucovorin and fluorouracil bolus and bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: a French Intergroup study. J Clin Oncol 1997;15:808-815.
36. Lokich J, Ahlgren J, Gullo J et al. A prospective randomized comparison of continuous infusion fluorouracil with a conventional bolus schedule in metastatic colorectal cancer: a Mid-Atlantic Oncology Program study. J Clin Oncol 1989;7:425-432.