Wszystko po angielsku i do tego brzmi podobnie. Wszędobylski „survival” i tajemnicze „ratio”. Do tego jeszcze RECIST, CR, PR, PD, SD… Najwięcej ich w pracach poświęconych tematyce onkologicznej. Co właściwie oznaczają pojęcia, z którymi styka się większość osób czytających artykuły naukowe? Czy warto wnikać w szczegóły?
Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK
Lekarz nie musi być statystykiem – tak samo jak statystyk nie jest zobowiązany do posiadania wiedzy medycznej Ale lekarz, który chce być stale na bieżąco powinien ciągle wzbogacać swoją wiedzę, najlepiej poprzez śledzenie najnowszych osiągnięć naukowych związanych ze swoją dziedziną. Podstawowe informacje na temat pojęć wykorzystywanych w pracach naukowych są wyjątkowo przydatne, ponieważ ułatwiają czytanie i poprawną interpretację wyników prac naukowych.
Statystycy posiadają już szereg metod pozwalających na porównanie skuteczności dwóch lub większej liczby metod – po co w takim razie mnożyć definicje, pojęcia i komplikować sobie życie? Otóż należy zauważyć, że w przypadku niektórych punktów końcowych obieranych w pracach naukowych występuje całkowita pewność stanu, czyli w momencie przeprowadzania badania stan danego uczestnika badania już nie ulegnie zmianie. Odnosi się to zwykle do jakichś ściśle narzuconych ram czasowych lub punktów w przeszłości – przykładem może być ocena wystąpienia toksyczności jelitowej w stopniu III lub wyższym do momentu 30 dnia po ukończeniu ostatniego cyklu chemioterapii. Uzyskujemy konkretne wyniki, które możemy porównać za pomocą testów statystycznych. Zupełnie inaczej kształtuje się sytuacja w przypadku braku pewności co do aktualnego stanu pacjenta – wiem tylko co się stało z tymi, którzy osiągnęli punkt końcowy (np. stwierdzono u nich wznowę choroby nowotworowej) i znamy jedynie czas jaki upłynął od leczenia do stwierdzenia wznowy. O pozostałych nie mamy praktycznie żadnych informacji. Nie wiemy też, co stanie się w przyszłości, ponieważ część z chorych może osiągnąć punkt końcowy (wznowę) na przykład w dniu jutrzejszym. Dlatego też wykorzystuje się metody związane z analizą czasu przeżycia.
Nie dajmy się zwieść
Czas przeżycia. Kojarzyć się on może – prosto – z długością życia danego człowieka z określoną chorobą lub po zastosowaniu interwencji medycznej. Właściwa definicja pojęcia jest jednak znacznie bardziej skomplikowana – w badaniach naukowych czas przeżycia to okres pomiędzy wybranym punktem początkowym (początek/zakończenie leczenia, zachorowanie, wystąpienie przerzutów) a punktem końcowym (np. śmiercią, progresją radiologiczną choroby). Jest parametrem indywidualnie wyliczanym dla każdego biorącego udział w badaniu pacjenta. Oczywiście pacjent nie musi osiągnąć punktu kontrolnego w okresie obserwacji (np. żyje dłużej niż wynosi okres obserwacji przewidzany w badaniu).
Survival… horror?
Jednym z aspektów działania leków ocenianym w badaniach klinicznych jest skuteczność kliniczna (ang. efficacy). Oczywiście, jak już zostało wspomniane we wcześniejszych artykułach z niniejszego cyklu, pojęcie skuteczności nie może być mylone z pojęciem efektywności – te drugie oznacza bowiem możliwość uzyskania upragnionego efektu terapeutycznego w praktyce. Miarą skuteczności danej metody leczenia stwierdzaną w warunkach eksperymentu medycznego są między innymi [1]:
- przeżycie całkowite (ang. overall survival, OS) – jest to całkowity czas przeżycia pacjenta z określoną jednostką chorobową; przez wielu naukowców uważany za najważniejszy parametr określający skuteczność kliniczną zastosowanej interwencji – znamienne wydłużenie czasu przeżycia zwykle wnosi niewielki przełom terapeutyczny w leczeniu konkretnej choroby;
- mediana przeżycia (ang. median overall survival, MOS) – to taki czas, w którym równo 50% chorych na dane schorzenie zmarło i 50% żyje; jest często wykorzystywanym parametrem w badaniach klinicznych z uwagi na szybkość występowania;
- przeżycie jednoroczne – jest to odsetek chorych, którzy przeżyli rok od wybranego punktu początkowego;
- przeżycie 5-letnie – często stosowany parametr w przypadku lepiej rokujących chorób nowotworowych, podobnie jak powyższy określa odsetek chorych, którzy przeżyli 5 lat od wybranego punktu początkowego;
- czas przeżycia wolny od progresji choroby (progression-free survival, PFS) – jest to okres czasu wolny od progresji (czyli postępu) choroby (może być ona obecna, ważne, by była stabilna) po zastosowanej interwencji; progresja choroby nowotworowej może być stwierdzona jako progresja miejscowa, regionalna (w okolicznym obszarze) lub miejscowo-regionalna (inaczej określana jako lokoregionalna);
- czas przeżycia wolny od choroby (disease-free survival, DFS) – jest to okres czasu po zastosowaniu leczenia, w którym nie można stwierdzić (różnymi metodami) obecności choroby;
- czas przeżycia wolny od przerzutów (metastasis-free survival, MFS) – jest to okres czasu po zastosowanym leczeniu, w którym nie stwierdza się rozwoju przerzutów choroby nowotworowej;
- czas przeżycia wolny od przerzutów odległych (distant metastasis-free survival, DMFS) – jest to okres czasu po zastosowanym leczeniu, w którym nie stwierdza się rozwoju przerzutów odległych choroby nowotworowej.
OS a PFS – tak podobne, a jednocześnie tak różne
Dlaczego wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby w wielu sytuacjach nie przekłada się automatycznie na wydłużenie czasu całkowitego przeżycia? W celu uzyskania odpowiedzi należy głębiej zastanowić się nad sensem samego PFS. Po pierwsze, istotny jest sam moment stwierdzenia progresji. Czy za punkt stwierdzenia progresji należy przyjąć dzień pojawienia się u chorego objawów, dzień wykonania badania radiologicznego, czy też dzień sporządzenia opisu przez specjalistę radiologa? Progresja choroby mogła wystąpić znacznie wcześniej i nie zostać wychwycona przez „skokowo” przeprowadzane badania kontrolne. Dodatkowym utrudnieniem są też wszelakie awarie i problemy techniczne (np. niemożność odczytania płyty CD z zapisem badania), co prowadzi do fałszywie wydłużonego PFS! Z drugiej strony, PFS może posiadać bardzo istotną przewagę nad (wydawałoby się) bardziej wartościowym OS w postaci dostępności dalszych opcji terapeutycznych po stwierdzeniu progresji na dotychczasowym leczeniu – dopiero po stwierdzeniu progresji podczas otrzymywania leku A możliwe jest zastosowanie drugiego leczenia B w części badań klinicznych. Jeżeli leczenie B jest bardziej efektywne od leczenia A, to istnieje prawdopodobieństwo, że OS pacjentów w obydwu grupach będzie identyczny, nawet jeżeli PFS wykaże znaczne różnice. Różnica ta dobrze rysowała się w przypadku chorych na niedrobnokomórkoweo raka płuca z mutacją w EGFR, którzy uczestniczyli w badaniu porównującym skuteczność leków z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej ze standardowymi schematami chemioterapii. Pacjenci rozpoczynający od inhibitorów kinazy tyrozynowej cechowali się znacznie wyższym PFS od chorych z grupy leczonych standardową chemioterapią, jednakże byli oni uprawnieni do otrzymania inhibitorów kinazy tyrozynowej po stwierdzeniu progresji – dlatego OS w obydwu badanych grupach był podobny. PFS pozwala onkologom na wyznaczenie swoistej „mapy” progresji nowotworu przy stosowaniu różnych terapii, co pozwala na ewentualne wdrażanie coraz to nowszych linii terapeutycznych. Trwają spory pomiędzy naukowcami, który ze wskaźników (OS czy PFS) powinien być stosowany do udowadniania skuteczności danej terapii przeciwnowotworowej. Zasugerowano, że w badaniach klinicznych dotyczących drugiej linii leczenia PFS jest lepszym wskaźnikiem z uwagi na eliminację potencjalnych błędów systematycznych związanych ze wcześniejszymi lub jednoczasowymi innymi terapiami.
PFS nie zawsze przekłada się na OS także z innych powodów [2], z których najważniejszym jest możliwy negatywny wpływ zastosowanej interwencji (działania niepożądane), który „znosi” korzyści uzyskane po jej zastosowaniu (przykład – lek X wydłuża PFS, jednak potencjalne wydłużenie OS zostaje zrównoważone poprzez zwiększenie ryzyka występowania incydentów zakrzepowo-zatorowych i w rezultacie przyspieszenia śmierci z powodów nieonkologicznych).
Czy to ma coś wspólnego z nożycami?
Obserwacje ucięte kojarzą się z nagłym zakończeniem obserwacji z różnych powodów, jednak to tylko jedna z sytuacji, w której mogą wystąpić. Zaliczamy do nich:
- nieosiągnięcie przez uczestnika badania punktu końcowego (np. progresji choroby, rozwoju przerzutów) aż do momentu zakończenia badania,
- wypadnięcie z badania z powodu sytuacji losowej (działanie niepożądane leku lub zastosowanej interwencji, rozwój innej niezależnej choroby, wypadek) aż do momentu zakończenia badania,
- przerwanie obserwacji (z winy pacjenta, np. niestawianie się na badaniach kontrolnych lub z winy badacza, np. udanie się na urlop zdrowotny).
Żeby jeszcze bardziej skomplikować sytuację, wyróżnia się dwa rodzaje odcięć [3]:
- z lewej strony, czyli o nieznanym momencie wystąpienia punktu końcowego (np. gdy wykryjemy przerzuty nowotworu w badaniu obrazowym, to nie wiemy dokładnie, w jakim czasie pojawił się u pacjenta – dzisiaj, wczoraj, tydzień, miesiąc lub rok temu?),
- z prawej strony, czyli o niemożliwym do zmierzenia czasie do wstąpienia punktu końcowego (do takiej sytuacji dochodzi, gdy punkt końcowy występuje po ukończeniu badania).
W zależności od rodzaju przyjętych punktów końcowych, różne będą mechanizmy („strony”) występowania odcięcia. Wykonywanie badań kontrolnych lub obrazowych mogących stwierdzić progresję choroby zawsze skutkuje odcięciem po stronie lewej.
CR, PR, PD, RECIST – co to takiego?
Niezwykle skomplikowanym zagadnieniem jest obiektywna ocena odpowiedzi na zastosowaną interwencję terapeutyczną. Na pewno nie można polegać na losowej ocenie przez różnych badaczy. Ocenę skuteczności terapii najczęściej dokonuje się stosując wystandaryzowane parametry, zależące od dziedziny i rodzaju zmian (psychiatria – skale i formularze, neurologia – wyniki badań, hematologia – analizy badań krwi, onkologia – badania obrazowe i biochemiczne).
W większości przypadków zastosowanie znajdują trzy pojęcia:
- odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR), czyli stwierdzane różnymi metodami (w zależności od choroby) ustąpienie wszystkich nieprawidłowości związanych z chorobą, które utrzymuje się przynajmniej przez 1 miesiąc;
- odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR), czyli stwierdzane różnymi metodami (w zależności od choroby) ustąpienie części nieprawidłowości związanych z danym schorzeniem, w onkologii definiuje się je jako zmniejszenie się masy guza nowotworowego o ponad 50% w stosunku do czasu sprzed interwencji;
- współczynnik obiektywnych odpowiedzi (ang. overall response rate, ORR), czyli odsetek pacjentów, u których stwierdza się odpowiedź na zastosowaną interwencję.
W przypadku chorób onkologicznych kluczowe znaczenie ma ocena progresji i choroby i/lub całkowitego czasu przeżycia (jak zostało wspomniane wyżej). Progresję choroby najdokładniej określa się poprzez badanie radiologiczne, jednak czy w każdym przypadku taka ocena jest obiektywna? Wystarczy przyjrzeć się zmiennym towarzyszącym każdemu badaniu obrazowemu:
- stosowana metoda (ogromne różnice pomiędzy MRI a TK),
- aparatura (obraz na aparacie 0,5 tesli różni się znacznie od obrazu na aparacie 3-teslowym),
- stosowana procedura (w jednym szpitalu przed badaniem chory musi wypić 1,5 l płynów, natomiast w innej pracowni TK nie ma takigo wymogu),
- lekarze (inne umiejętności oraz odmienne sposoby interpretacji wyników),
- oprogramowanie,
- inne czynniki.
W celu ujednolicenia oraz uproszczenia radiologicznej oceny postępu choroby stworzono kryteria RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), które obecnie przeszły ulepszenie do wersji 1.1. Cały system oceny opiera się na pomiarze ognisk nowotworowych wedle ściśle określonych kryteriów [4].
Lekarz radiolog musi wybrać ogniska choroby nowotworowej, które są mierzalne. Jak zdefiniować tak abstrakcyjne pojęcie? Mierzalność, według RECIST 1.1, to stwierdzenie wielkości ogniska powyżej 10 mm w tomografii komputerowej lub badaniu fizykalnym lub 20 mm w konwencjonalnym RTG klatki piersiowej. Każde z ocenianych ognisk (poza węzłami chłonnymi z przerzutami) powinno być mierzone w największym wymiarze. Wspomniane przed chwilą węzły chłonne ocenia się w nieco inny sposób. Węzły chłonne traktuje się jako podejrzane i mierzalne, jeżeli ich wymiar jest większy lub równy 15 mm w ich osi krótkiej. Po dokonaniu pomiarów zawsze należy zanotować największe wymiary ognisk (lub ich brak w przypadku badań kontrolnych).
A co ze zmianami nowotworowymi, które nie mogą być w jasny sposób określone jako mierzalne? Przykłady to rakowatość opon mózgowo-rdzeniowych oraz obecność komórek nowotworowych w jamie otrzewnej. One niestety nie mogą służyć jako dobry punkt porównawczy dla radiologa (ale ich ocena wciąż jest ważna).
Inne zalecenia obejmują [4]:
- wykorzystanie powtarzalnych metod diagnostycznych, najlepiej na tym samym aparacie,
- badanie oceniane przez tego samego lekarza,
- wybór odpowiedniej metody badania obrazowego w zależności od lokalizacji,
- w większości przypadków występuje przewaga badań obrazowych nad badaniem przedmiotowym,
- w niektórych przypadkach stosowanie badań pomocniczych (badania endoskopowe, markery nowotworowe).
Jak lekarz radiolog ocenia odpowiedź na leczenie? Po pierwsze powinien wybrać 5 mierzalnych ognisk nowotworowych łącznie dla wszystkich narządów dotkniętych chorobą nowotworową (maksymalnie 2 ogniska na 1 narząd). Na tej podstawie sumuje się najdłuższe wymiary ognisk. Stanowi to wyjściowy pomiar dla kolejnych badań porównawczych.
I w tym momencie ponownie wracają pojęcia CR, PR, jednak bardziej uszczegółowione (!). Dodatkowo dochodzą kolejne skróty – SD oraz PD. Jak się we wszystkim połapać?
Według RECIST 1.1 [4]:
- odpowiedź całkowita (ang. complete response, CR) to zaniknięcie wszystkich uprzednio znalezionych ognisk nowotworowych i zmniejszenie węzłów chłonnych w osi krótkiej do wartości niżej niż 10 mm;
- odpowiedź częściowa (ang. partial response, PR) to zmniejszenie sumy wymiarów ognisk o więcej niż 30%;
- progresja choroby (ang. progressive disease, PD) to zwiększenie sumy wymiarów ognisk o więcej niż 20% w stosunku do najmniejszej sumy uzyskanej dotychczas w pomiarach lub pojawienie się nowych ognisk nowotworowych,
- stabilizacja choroby (ang. stable disease, SD) to niezakwalifikowanie aktualnego stanu choroby do żadnego z powyższych stanów.
Dokładniejsza analiza zagadnień związanych z RECIST znajduje się w wielu opracowaniach – powyższa analiza to jedynie ogólnikowe streszczenie najważniejszych założeń tej ważnej metody.
Wszystko brzmi egzotycznie – czy gra jest warta świeczki?
Tak! Dopóki nie spróbuje się samodzielnej interpretacji wymienionych pojęć i zagadnień w praktyce podczas czytania i/lub przeprowadzania badań naukowych. W końcu – czy ich znajomość rzeczywiście jest ważna? Tak naprawdę, nie jest najważniejsza, jednak bardzo ułatwia interpretację danych naukowych związanych głównie z onkologią (których jest coraz więcej). Nie można się również dać „zwariować” w drugą stronę – zwiększenie OS o 2 tygodnie przy narażeniu chorego na poważne powikłania związane z terapią lub drastyczne obniżenie jakości życia trudno nazwać oszałamiającym sukcesem (chociaż dana substancja często będzie określana jako „przełomowa”, ponieważ „wydłuża przeżycie”). Dlatego czytajmy uważnie i wyjątkowo krytycznie.
Poprzednie artykuły z cyklu “Jak pisać prace naukowe?”
1. Medycyna oparta na faktach – trend czy konieczność?
2. Jak nie zginąć w świecie nauki, czyli o rodzajach badań naukowych
3. W gąszczu cyfr i znaków – rozszyfrowujemy literaturę naukową
4. Jak nie popełniać błędów w pracach naukowych
5. Jakość życia pacjenta – gdzie jest granica leczenia „za wszelką cenę”?
1. www.cancer.gov/publications/dictionaries/cancer-terms
2. Booth, Christopher M., Eisenhauer, Elizabeth A. Progression-Free Survival: Meaningful or Simply Measurable?. Journal of Clinical Oncology 30 (10): 1030–1033
3. W. Fendler, J. Chałubińska, W. Młynarski. Techniki analizy przeżycia stosowane w onkologii — założenia, metodyka i typowe problemy interpretacyjne. Onkologia w Praktyce Klinicznej 2011, tom 7, nr 2, 89–101.
4. E. Senkus-Konefka. Nowe kryteria odpowiedzi na leczenie w przypadku guzów litych. Zmodyfikowane zalecenia RECIST (wersja 1.1) [w]: www.mp.pl/artykuly/44559
More from Publikacje
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Długoterminowa skuteczność leczenia siatkówczaka
Siatkówczak (retinoblastoma) to jeden z częstszych nowotworów złośliwych u dzieci, najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy. Może występować w postaci dziedzicznej oraz niedziedzicznej, …
Weliparyb z karboplatyną w terapii raka piersi
Generyczne i kliniczne zróżnicowanie raka piersi stanowi wyzwanie w identyfikacji najlepszej opcji terapeutycznej. W lipcowym wydaniu "The New England Journal …
