Czym różni się zwyczajne badanie kliniczne od badana klinicznego w onkologii? Jak duży i skomplikowany jest rynek badań w tej dziedzinie? Czym są badania niekomercyjne?
Autor: LEK. MATEUSZ SPAŁEK
Dlaczego onkologia to specyficzna dziedzina?
Choroby nowotworowe nieustannie pną się w górę w drabinie zachorowalności oraz śmiertelności. Przewiduje się, że już niedługo staną się największym zabójcą wśród wszystkich chorób. Co trzeci z nas ma w przyszłości zachorować na chorobę onkologiczną – perspektywa brzmi bardzo ponuro.
Każdy nowotwór jest oddzielną jednostką chorobową. Mówi się, że ilu pacjentów, tyle rodzajów złośliwych przemian komórek. Biologia raka jest jeszcze stosunkowo słabo poznana i w niej prawdopodobnie znajduje się klucz do powstrzymania niekontrolowanego rozrostu guza.
Wyróżnia się trzy zasadnicze metody leczenia nowotworów: leczenie chirurgiczne, radioterapię oraz leczenie systemowe (takie jak chemioterapia, hormonoterapia, terapie celowane, immunoterapia, wirusoterapia, itp.). Największy odsetek wyleczeń uzyskuje się wciąż dzięki chirurgii, zaś drugie miejsce przypada coraz doskonalszym technikom napromieniania pacjentów. W połowie ubiegłego stulecia bardzo duże nadzieje wiązano z chemioterapią, jednakże tego rodzaju leczenie okazało się jedynie wspomagać metody leczenia miejscowego, rzadko prowadząc do eliminacji nowotworu (za wyjątkiem białaczek i innych nowotworów krwi). Z mojej strony bardzo polecam zapoznanie się z historią badań klinicznych w onkologii poprzez lekturę książki Mukherjee Siddharthy o tytule „Cesarz wszech chorób. Biografia raka”. Opisane są tam między innymi nieudane próby prowadzenia agresywnej chemioterapii z następowym przeszczepem szpiku. Było to celowanie na ślepo, celowanie przez wiele lat… nie okazało się jednak skuteczne. By polepszyć jakość uzyskiwanych dowodów oraz wprowadzić onkologię opartą na faktach nacisk położono na wiarygodne i rzetelne badania kliniczne.
Klasyczne badanie kliniczne składa się z IV faz. Pierwsza z nich polega na testowaniu badanej cząsteczki w obrębie grupy zdrowych ochotników. Większość leków onkologicznych kojarzy się jednak z bardzo silnym i toksycznym działaniem, które często prowadzi do powstania trwałych powikłań. Z drugiej strony, czy można odmawiać chorym na raka dostępu do metod eksperymentalnych, gdzie wyczerpano już wszystkie inne możliwości terapeutyczne?
NIE!
Czym się różni zwyczajne badanie kliniczne od badana klinicznego w onkologii?
Jak wspomniano wyżej, nieco inna jest konstrukcja oraz cel poszczególnych faz badania.
Faza I:
Celem jest ustalenie maksymalnej tolerowanej dawki leku, jednakże w przeciwieństwie do klasycznego badania klinicznego grupę badaną stanowią chorzy, u których wyczerpano wszystkie możliwości standardowego leczenia. Każda grupa pacjentów otrzymuje coraz to wyższą dawkę badanej substancji leczniczej. Na tym etapie odpada większość testowanych cząsteczek lub metod. Wyobraźmy sobie, że naszą pacjentką jest młoda kobieta z rozsianym nowotworem piersi. Rokowanie jest złe – otrzymała już wszystkie dostępne linie leczenia, a po ostatniej z nich stwierdzono dalszą progresję choroby. Historia brzmi niczym wyrok. Pojawia się jednak światełko w tunelu, czyli badania kliniczne I fazy. Skuteczność poszczególnych metod jest nieznana, jednakże zawsze to kolejna szansa.
Faza II:
W tej fazie leczenie prowadzone jest u chorych z określonym rodzajem nowotworu. Cel terapii to odrzucenie leków nieaktywnych i wybór obiecujących substancji do badań III fazy. Aktywność badanych cząsteczek (lub metod) oceniana jest na podstawie występowania obiektywnych odpowiedzi. Możliwe jest stosowanie randomizacji.
Obiektywne parametry odpowiedzi ocenia się za pomocą tak zwanej skali RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Jest to zestaw kryteriów umożliwiających obiektywną ocenę odpowiedzi na zastosowane leczenie za pomocą badań obrazowych (najczęściej tomografii komputerowej). Stosując specyficzne kryteria oceny różnych rodzajów ognisk, możemy wyróżnić:
- odpowiedź całkowitą (complete response – CR), czyli ustąpienie wszystkich zidentyfikowanych ognisk nowotworowych; węzły chłonne muszą osiągnąć wymiar w osi krótkiej <10 mm;
- odpowiedź częściową (partial response – PR), czyli zmniejszenie sumy wymiarów ognisk ocenianych o >30%, określane w stosunku do wartości wyjściowej;
- progresję choroby (progressive disease – PD), czyli zwiększenie wymiarów ognisk ocenianych o >20% w stosunku do najmniejszej sumy osiągniętej w poprzednich pomiarach, przy czym zwiększenie sumy musi wynosić co najmniej 5 mm w wartościach bezwzględnych lub obecność nowych ognisk nowotworowych;
- stabilizację (stable disease – SD), czyli wszystkie pozostałe przypadki (np. utrzymywanie się ognisk w stałych wymiarach).
Dr Senkus-Konewka w swoim artykule na temat RECIST wyczerpująco omawia temat wspomnianych powyżej kryteriów (http://www.mp.pl/artykuly/44559.html).
Faza III:
Zawsze wymaga randomizacji. Ocena jest skuteczność nowego leku lub nowego sposobu postępowania względem standardowego postępowania terapeutycznego poprzez analizę wpływu naszej interwencji na czas przeżycia całkowitego i czas przeżycia wolnego od progresji lub choroby. Co oznaczają te tajemnicze pojęcia?
- Czas przeżycia całkowitego (OS) – czas od momentu postawienia diagnozy lub rozpoczęcia leczenia nowotworu do momentu śmierci pacjenta z jakiejkolwiek przyczyny,
- Czas przeżycia wolnego od progresji (PFS) – czas od momentu rozpoczęcia leczenia nowotworu do momentu stwierdzenia progresji choroby,
- Czas przeżycia wolnego od choroby (DFS) – czas od momentu rozpoczęcia leczenia nowotworu do momentu stwierdzenia objawów nowotworu (wznowa, progresja),
- Czas przeżycia wolnego od nawrotu (RFS) – czas od momentu rozpoczęcia leczenia nowotworu do momentu stwierdzenia wznowy.
Czy są jakieś podobieństwa?
Tak – wszystkie pozostałe cechy onkologicznych badań klinicznych są podobne do badań klasycznych. Od procesu pobierania świadomej zgody (należy bardzo uważać na wyjątkową sytuację pacjenta cierpiącego z powodu nowotworu oraz by dokładnie zrozumiał cele badania), poprzez morze formalności, aż do publikacji wyników.
Czujne oko Europy
Tak duży i skomplikowany rynek badań klinicznych w onkologii musi podlegać nadzorowi. Skąd wiadomo, jaka metoda jest najskuteczniejsza? Jak ustalić wytyczne? Gdzie ma swoje miejsce analiza farmakoekonomiczna? Na tego rodzaju pytania stara się stale odpowiadać European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC).
Misją EORTC jest wspieranie, koordynowanie, analizowanie i publikowanie wyników badań klinicznych nad nowotworami prowadzonymi przez około 20 wielodyscyplinarnych grup skupionych dookoła konkretnego problemu, obejmujących wszystkich specjalistów zajmujących się onkologią: radioterapeutów, chirurgów, onkologów klinicznych, patomorfologów, immunologów, itp. w celu poprawy standardów leczenia onkologicznego, a więc przeżycia i jakości życia wszystkich pacjentów z nowotworami.
EORTC jest jedyną organizacją, która prowadzi badania kliniczne na poziomie europejskim dla wszystkich rodzajów nowotworów. Działania te pozwalają na zestawianie danych pochodzących z analizy przypadków dużej liczby pacjentów – czyni to tego rodzaju badania wiarygodnymi. Statystyki są udostępniane tak szybko jak to możliwe. Współpraca odbywa się również na poziomie międzynarodowym.
Każde badanie i projekt są zawsze prowadzone niezależnie od „nacisków z zewnątrz”, jednak przy zaaranżowaniu cennej współpracy między naukowcami, lekarzami i przemysłem farmaceutycznym w celu oceny innowacyjnych cząsteczek. Może to znacząco i skrócić okres pomiędzy odkryciem nowego leku i jego faktycznym zastosowaniem klinicznym.
Program rozszerzonego dostępu – alternatywna droga stoi otworem
Załóżmy, że nasz pacjent nie spełnia popularnego kryterium włączenia do badania klinicznego (np. 2 lata temu stwierdzono u niego raka nerki, którego doszczętnie wycięto – przebył inną chorobę nowotworową w ciągu ostatnich 5 lat). Pozostaje więc szukanie alternatywnych ścieżek – na szczęście istnieją one również w obrębie badań klinicznych.
Dostęp rozszerzony (ang. compassionate use) to metoda terapii lekami w fazie badawczej wspierana przez wiele instytucji kontrolnych i stosowana wobec pacjentów cierpiących na choroby zagrażające życiu, które nie poddają się skutecznemu leczeniu terapiami alternatywnymi lub za pomocą dostępnych leków. Sposób ten pozwala na korzystanie z leków, które nie otrzymały jeszcze dopuszczenia do obrotu. Użytkownikami takich programów są również chorych, którzy różnych przyczyn nie mogą zostać włączeni do badania klinicznego. Warto więc spróbować tego rodzaju ścieżki.
Całe morze możliwości
W kontekście badań klinicznych w onkologii najczęściej myśli się o leczeniu systemowym – poniekąd takich prób jest najwięcej, jednakże to nie wszystko! Często badaniom klinicznym poddawane są również:
- nowe metody chirurgiczne, np. przy wykorzystaniu robotów,
- nowoczesne urządzenia do minimalnie inwazyjnych operacji,
- próby dostępu endoskopowego lub przeznaczyniowego zamiast klasycznej operacji,
- nowoczesne metody radioterapii (radioterapia protonowa, radioterapia ciężkimi jonami),
- niekonwencjonalne sposoby frakcjonowania radioterapii,
- wirusoterapia,
- szczepionki immunologiczne (najczęściej do zapobiegania nawrotom choroby),
- przetoczenia autologicznych komórek układu odpornościowego (bardzo obiecujące metody wykorzystujące nasze siły obronne przeciwko nowotworowi),
- leczenie skojarzone,
- nowoczesne sposoby podawania leków (np. dotętnicze),
- metody małoinwazyjne (ablacje miejscowe, obliteracje naczyń, krioterapia, itp.),
- wiele, wiele innych metod, które mogą z powodzeniem być wykorzystane w próbach zniszczenia guza.
Poszukiwania trwają dalej…
Niedawno opinia publiczna została poinformowana o tragicznym przypadku chłopca z rozpoznanym złośliwym nowotworem neuroblastoma, który, pomimo istnienia na świecie kolejnej linii leczenia (w postaci przeciwciał), nie otrzymał następnej linii terapii i zmarł. Wszystkie standardowo dostępne w Polsce metody lecznicze zostały wykorzystane. Dlaczego nie otrzymał szansy na terapię, która dostępna jest w krajach zachodnich?
Prasa opisywała całość historii w dość burzliwy sposób (http://www.tokfm.pl/Tokfm/1,103085,16139690,Dwuletni_chlopiec_czekal_na_eksperymentalna_terapie_.html): „Dwuletni Oliwier zachorował na neuroblastomę. Po chemii, operacji i przeszczepie standardowe terapie już się skończyły. Została jedynie terapia przeciwciałami. W Polsce niedostępna. W niemieckiej klinice kosztuje około 600 tysięcy złotych. Rodzice Oliwiera uzbierali 18 tysięcy. Nie wystarczyło. Chłopiec zmarł. Problem w tym, że terapia mogła być wprowadzona w Polsce już 10 lat temu. Leczenie byłoby wtedy bezpłatne. Terapia przeciwciałami to na razie eksperyment. Ale bardzo skuteczny. Lek nie jest jeszcze zarejestrowany, ale w Stanach Zjednoczonych jest już w standardzie leczenia. W Niemczech i we Włoszech – często stosowany. W Polsce, chociaż już od 10 lat badania mogły być prowadzone, terapia jest niedostępna. Polskie dzieci jeżdżą na leczenie za granicę.”
Wszystko wygląda bardzo czytelnie – zawinił brak pieniędzy lub niechęć do prowadzenia badania klinicznego w Polsce… czyżby?
W tekście pojawia się słowo-klucz: „Żeby móc wprowadzić terapię przeciwciałami, trzeba było rozpocząć niekomercyjne badania kliniczne”.
Ten szczególny rodzaj badań klinicznych to furtka dla wielu chorych do szansy na nowoczesną terapię (nawet w wysokich fazach badań!), jednak opieszałość urzędników i problemy prawne skutecznie zniechęcają do działania w tym zakresie.
Janusz Szczepanik podaje bardzo wyczerpującą definicję niekomercyjnego badania klinicznego (http://www.infozdrowie.org/attachments/onkologia2012/pdf/9_szczepanik.pdf).
Jeżeli właścicielem danych uzyskanych w trakcie badania klinicznego jest
- sponsor, będący
- uczelnią, lub
- inną placówką naukową posiadającą uprawnienie do nadawania stopni naukowych,
- zakładem opieki zdrowotnej,
- badaczem,
- organizacją pacjentów,
- organizacją badaczy,
- inną osobą fizyczną lub prawną,
- jednostką organizacyjną nieposiadającą osobowości prawnej,
której celem działalności nie jest osiąganie zysku w zakresie prowadzenia i organizacji badań klinicznych bądź wytwarzania lub obrotu produktami leczniczymi, badanie kliniczne jest badaniem klinicznym niekomercyjnym.
Cel takich badań jest bardzo szczytny – działanie ku dobru zdrowia publicznego, poszerzanie wiedzy i przynoszenie ulgi osobom cierpiącym. Niestety ośrodki nadal bardzo niechętnie spoglądają w stronę niekomercyjnych badań klinicznych z kilku powodów. Po pierwsze, wymagane jest spełnienie całej rzeszy formalności (takiej samej jak przy klasycznych badaniach klinicznych). Niestety sytuacja ma się podobnie z finansami (ubezpieczenia, wynagrodzenie badaczy, leczenie działań niepożądanych, ekspertyzy prawne, archiwizacja danych, zaplecze informatyczne, itp.).
Co dalej?
Wniosek jest banalny i oczywisty – badania kliniczne są przyszłością onkologii. Bez nich nie jesteśmy w stanie wiarygodnie ocenić skuteczności stosowania danych metod. Niestety ilość nowotworów, ich podtypów, receptorów oraz stopni zaawansowania przyprawia o zawrót głowy. To, że dany lek jest skuteczny w raku X1abcdef nie oznacza, że będzie wykazywał jakiekolwiek działanie w raku X1abcdeg. Wynika to z unikalnego charakteru nowotworów (są to choroby powstałe na skutek błędów) i złożoności. Przyszłością wydaje się być indywidualne określanie onkologicznego profilu genetycznego, biologicznego, klinicznego (oraz wielu innych) każdego pacjenta. To na razie dalekie spojrzenie w przyszłość – póki co korzystajmy z dobrodziejstw badań klinicznych i oferujmy tę szansę naszym pacjentom!
.
I.
More from Publikacje
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Długoterminowa skuteczność leczenia siatkówczaka
Siatkówczak (retinoblastoma) to jeden z częstszych nowotworów złośliwych u dzieci, najczęstszy nowotwór wewnątrzgałkowy. Może występować w postaci dziedzicznej oraz niedziedzicznej, …
Weliparyb z karboplatyną w terapii raka piersi
Generyczne i kliniczne zróżnicowanie raka piersi stanowi wyzwanie w identyfikacji najlepszej opcji terapeutycznej. W lipcowym wydaniu "The New England Journal …
