Streszczenie.
Rak trzustki jest nowotworem o wyjątkowo złym rokowaniu. Jedyny postęp jaki się dokonał w jego terapii to rozwój metod chirurgicznych. Nadal nie posiadamy skutecznych metod diagnostycznych. Natomiast w ostatnich latach przeprowadzono wiele badań, których wyniki przytoczono w poniższej publikacji a trzeba przyznać że dają na chwilę obecną przynajmniej nadzieję na rozwój metod terapeutycznych, głównie chemioterapeutycznych raka trzustki.
Wstęp
Niewątpliwie rak trzustki należy do nowotworów o bardzo złym rokowaniu, a osiągnięcia medycyny ostatnich lat nie przyniosły w tym zakresie istotnej poprawy. Zapadalność na raka trzustki waha się między 8 a 12 przypadków na 100000 mieszkańców, stanowiąc jednak nadal 3 proc. nowotworów wykrywanych corocznie na świecie, zajmując przy tym 4. miejsce pod względem śmiertelności wśród nowotworów złośliwych [1]. Rak trzustki (RT) jest nowotworem szczególnie trudnym w leczeniu. Rokowanie pogarsza jego agresywny postęp, a także opornością na chemioterapię. Tylko w przypadku 10-20% pacjentów jest wykrywany w fazie resekcyjnej. Nowotwór powstaje w kilku etapach. W pierwszej fazie dochodzi do mutacji w protoonkogenie K-ras (90-95% przypadków) i amplifikacji genu HER-2/neu. W kolejnej fazie dochodzi do utraty funkcji genów supresorowych p16, p53, DPC4, BRCA2. Jak dotąd nie udało się stworzyć skutecznej terapii przeciw RT [2].
Nowe strategie
Nowe terapie genowe skierowane przeciw onko-genowi K-ras, takie jak inhibitory farnezylotransferazy (FTI) czy antysensowne oligonukleotydy (ODN), nie przyniosły zadawalającego efektu. Ostatnio próbuje się wykorzystać zjawisko interferencji RNA (RNAi), służące do supresji genów [3]. Proces ten polega na zahamowaniu procesu przepływu informacji genetycznej na poziomie posttranskrypcyjnym przy użyciu dwuniciowych cząsteczek RNA (dsRNA). W wyniku tego procesu nie dochodzi do powstania białka. Użycie RNAi przeciw onkogenowi K-ras może spowodować zahamowanie jego ekspresji, zahamowanie proliferacji guza, zmniejszenie migracji oraz zwiększenie procesu apopto-zy komórek RT. W ostatnich latach podjęto próbę praktycznego wykorzystania mechanizmu RNAi w supresji onkogenu K-ras oraz molekularnych konsekwencji zachodzących w komórkach RT. Podejmowane są także próby efektywnego dostarczania siRNA do komórek przy użyciu nowego nośnika kwasów nukleinowych – atelokolagenu. Przedstawione badania wskazują na to, że terapia siRNA (ang. small interfering RNA) przeciw onkogenowi K-ras powoduje skuteczne zahamowanie jego ekspresji in vitro oraz in vivo, jak również zmniejszenie potencjału proliferacyjnego i migracji komórek nowotworowych RT [4].
Terapia adiuwantowa
W badaniu European Study Group for Pancreatic Cancer (ESPAC-1) [5] porównywano adiuwantową chemioradioterapię z 5-fluorouracylem (5-FU), chemioterapię z 5-FU i leukoworyną (LV) oraz chemioterapię po chemioradioterapii z obserwacją bez leczenia uzupełniającego. Wyniki badania ESPAC-1 udowodniły, że u pacjentów z rakiem trzustki poddanych radykalnej operacji chemioterapia adiuwantowa z 5-FU jest korzystna i zwiększa
przeżycie w porównaniu z pacjentami operowanymi bez leczenia uzupełniającego. Uzyskano statystycznie istotną różnicę w medianie przeżycia – 20,1 mies. vs 15,5 mies. (p = 0,009), natomiast chemioradioterapia adiuwantowa zmniejszyła czas przeżycia chorych w porównaniu z osobami bez leczenia uzupełniającego (15,9 mies. vs 17,9 mies.; p = 0,05). W badaniu ESPAC-3 porównywano terapię adiuwantową opartą na 5-FU i LV z terapią gemcytabiną. W 2-letniej analizie mediana przeżycia wyniosła odpowiednio 23 mies. i 23,6 mies., a odsetek działań niepożądanych odpowiednio 14% i 7,5%. Pomiędzy badanymi grupami nie było istotnie statystycznych różnic dotyczących czasu wolnego od progresji choroby oraz jakości życia. Badanie to potwierdziło, że gemcytabina nie ma przewagi nad 5-FU w terapii adiuwantowej, lecz jest bardziej bezpieczna. W badaniach ESPAC-1, ESPAC-1 plus i ESPAC-3 wykazano znaczącą poprawę przeżycia u chorych, u których zastosowano
chemioterapię adiuwantową i istotną redukcję ryzyka wystąpienia zgonu, rzędu 30%, w porównaniu z zastosowaniem jedynie leczenia operacyjnego [6].
Gemcytabina a zaawansowany rak trzustki
Jeśli chodzi o zastosowanie gemcytabiny w zaawansowanym raku trzustki jak dotychczas uzyskano kontrowersyjne wyniki badań. W jednym z badań porównywano standardową dawkę gemcytabiny (1000 mg/m2) z mniejszą jej dawką (rzędu 250 mg/m2). Mediana przeżycia wynosiła odpowiednio 5,2 mies. i 7,2 mies. Nie wykazano istotnych różnic w przeżywalności między grupami, a zastosowanie mniejszej dawki istotnie wpłynęło na zmniejszenie liczby działań niepożądanych. Kolejne więc badanie nie wykazało także istotnych różnic w zakresie przeżywalności w grupie chorych leczonych gemcytabiną i u pozostałych osób. Porównywano również zastosowanie standardowej dawki gemcytabiny podawanej przez 30 min z lekiem podanym w stałym przepływie przez 150 min (fixed dose
rate – FDR). Drugi sposób podaży preparatu zwiększył medianę przeżycia z 5 mies. do 8 mies. Przeżycia roczne i 2-letnie wyniosły kolejno: 9% vs 28,8% oraz 2,2% vs 18,3%. Stwierdzono również zwiększoną liczbę działań niepożądanych w drugiej grupie chorych [7].
Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI)
Jest to nowa grupa leków blokujących kinazę tyrozynową współzawodniczących z ATP o miejsce wiązania w wewnątrzkomórkowej domenie EGFR. W chwili obecnej w trakcie badań są dwie substancje z tej grupy. Są to erlotinib i gefitinib, wykorzystywane w leczeniu raka płuc. Leki dają zadowalające efekty w hamowaniu rozrostu komórek raka płuc w badaniach przedklinicznych. Podkreślono efekty w nasilaniu apoptozy i blokadzie ścieżki sygnałowej EGFR. W chwili obecnej rozpoczęto ocenę skuteczności erlotinibem w skojarzeniu z kapecytabiną u osób z rakiem trzustki, u których leczenie gencytabiną nie przyniosło efektu. Dotychczas dostępne wstępne wyniki II fazy badania dają szansę na uzyskanie odpowiedzi u około 11 proc. chorych, natomiast szanse na stabilizacji choroby u 57 proc. przy uzyskaniu średniego czasu przeżycia 6,7 miesiąca.
W ostatnim czasie podjęto próby uwrażliwiania komórek na radioterapię w wyniku blokowania receptora EGFR. Unieczynnienie receptora pozwalało na silniejszą odpowiedź na promieniowanie.
Podobne próby prowadzono z zastosowaniem cetuksymabu i radioterapii w nowotworach głowy. Na bazie doświadczeń tych badań rozpoczęto prace nad zastosowaniem potrójnej terapii w leczeniu raka trzustki o ograniczonym zaawansowaniu. W skład terapii weszłaby gemcytabina, radioterapia i cetuksymab. Obecnie badania są na etapie II fazy klinicznej [8].
Wpływ stopnia zaawansowania i możliwości resekcyjności
Musimy pamiętać iż nowoczesne leczenie raka trzustki to nie tylko nowe leki i możliwośći operacyjne ale także diagnostyka od której skuteczności i dokładności zależą wyniki leczenia. Niewątpliwie laparoskopia diagnostyczna może pozwolić na ocenę małych zmian przerzutowych, nawet tych poniżej 1cm.
Podczas badania histopatologicznego należy ocenić szczegółowo marginesy: przewodu żółciowego wspólnego, przewodu wątrobowego, zaotrzewnowego trzustkowego. Szczegółowa analiza marginesu trzustkowego pozwala na ocenę możliwości wznowy procesu rozrostowego. Współczesna ocena stopnia klinicznego zaawansowania raka pozwala na zakwalifikowanie chorego do grup leczenia radykalnego, paliatywnego bądź dyskwalifikacji z leczenia.
Podsumowanie
Rak trzustki charakteryzuje wyjątkowo złe rokowanie. Okres bezobjawowy jest wyjątkowo długi i zwykle niemożliwy do rozpoznania we wczesnych stadiach. Ocena grup ryzyka byłaby kluczem dla poprawy opieki nad tą grupą pacjentów. Grupą osób u których udowodniono wzrost ryzyka raka trzustki to chorzy na wieloletnią cukrzycę. Pozostałe przypadki chorych są wciąż dla nas przykrym zaskoczeniem, obezwładniającym bezradnością. Jedynie rozwój technik operacyjnych raka trzustki w ostatnich latach pozwolił na nieznaczną poprawę statystyk. Leczenie chirurgiczne nadal pozostaje jedyną alternatywą i szansą na wyleczenie. Nadal wielu uważa, iż rozszerzona pankreatoduodenektomia nie poprawia przeżycia, klasyczna operacja sposobem Whipple’a, wykonywana z oszczędzeniem odźwiernika, pozostaje rutynowym postępowaniem. Ocena zabiegów laparoskopowych wymaga badań na większej grupie pacjentów i dłuższego okresu obserwacji. Spośród zabiegów paliatywnych torakoskopowa splanchnicektomia może stanowić ostatnią alternatywę leczenia bólu opornego na leczenie farmakologiczne.
1. Raimondi S. et al. Epidemiology of pancreatic cancer an overviev. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2009; 6: 699-708.
2. Chromik I. Using RNA interference (RNAi) in pancreatic cancer – a new strategy of treatment Gastroenterologia Polska 2008, 15 (5): 337-342
3. Hadj-Slimanea R., et al Short interfering RNA (siRNA), a novel therapeutic tool acting on angiogenesis. Biochimie, 2007, 10, 1234-1244.
4. Elbashir S.M., et al. Duplexes of 21-nucleotide RNAs mediate RNA interference in cultured mammalian cells. Nature, 2001, 6836, 494-498.
5. Neoptolemos JP et al. Adjuvant 5-fluorouracil and folinic acid vs observation for pancreatic
cancer: composite data from the ESPAC-1 and -3(v1) trials. Br J Cancer 2009; 100: 246-50.
6. Andrén-Sandberg A. et all. Randomized trials in exocrine pancreatic cancer Przegląd Gastroenterologiczny 2011; 6 (2): 85–96.
7. Tempero M, et al. Randomized phase II comparison of dose-intense gemcitabine: thirtyminute infusion and fixed dose rate infusion in patients with pancreatic adenocarcinoma. J Clin Oncol 2003; 21: 3402-8.
8. Iannitti D. et all. Erlotinib and chemoradiation followed by maintenance erlotinib for locally advadced pancreatic cancer. Am. J. Clin. Oncol. 2005, 28, 570-575.
More from Doniesienia
Trzy najczęściej oglądane materiały wideo
Od lat przeprowadzamy wywiady i rozmawiamy z najwybitniejszymi ekspertami medycznymi w Polsce i za granicą. Jesteśmy na najważniejszych konferencjach i …
Pięć najczęściej czytanych artykułów
Stale monitorujemy aktywność naszych użytkowników i obserwujemy, które materiały cieszą się największą popularnością. Analizujemy, dlaczego tak się dzieje, i wyciągamy …
Pięć najciekawszych artykułów, które mogłeś ominąć
Drogi lekarzu, przygotowaliśmy dla Ciebie pięć najciekawszych artykułów, które powinieneś poznać, aby lepiej i skuteczniej leczyć swoich pacjentów. Wiedza medyczna …
